Jesse Custer est pasteur (« Preacher ») dans une petite communauté religieuse du Texas.
Tout se passait pour le mieux jusqu’à ce que son église, et l’ensemble de ses fidèles, soient décimés lors d’un terrible accident.
Seul survivant, Jesse développe certains pouvoirs provenant d’une entité nommé Génésis.

Rejoint par son ex-fiancée, Tulip et Cassidy, il part à la recherche de Dieu et compte bien régler ses comptes !